多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是引起全球青壮年致残的最主要神经免疫炎症退行性疾病，在我国发病率也日益增高。中枢神经系统包括脑、视神经、脊髓等脱髓鞘病变为其主要病理特征，临床症状包括运动功能障碍、感觉异常、认知损伤和视力下降等。该病反复发作，一旦进入急性进展期将严重影响病人生活质量，严重者甚至会引起永久残疾，给病人带来极大痛苦。MS发病机制至今尚未完全明确，已知遗传、自身免疫、感染以及环境等众多因素影响疾病发生，目前该病无法有效治愈，现有用药只能延缓疾病进展。此外，该病存在异质性，不同于欧美国家，我国MS以亚洲型为主，临床主要表现为视神经脊髓炎，而目前一线药物干扰素治疗视神经炎MS效果不彰，使用后甚至会加重病情。流行病学分析也显示病毒感染是某些MS发生的高风险因素，而众所周知，病毒感染会诱发干扰素等炎症因子大量产生。因此，不同类型MS在各自发病机理上存在异质性，干扰素相关的抗病毒炎症信号可能参与如亚洲型等类别的MS的发病进程，其影响疾病发生的具体分子调控机制不详，亟待剖析。
近日，学院杨硕教授课题组、上海中科院脑科学与智能技术卓越创新中心周嘉伟研究员课题组和南京中医药大学胡刚教授课题组合作在Journal of Experimental Medicine杂志上发表了文章：AIM2 controls microglial inflammation to prevent experimental autoimmune encephalomyelitis 。该研究发现炎症小体AIM2蛋白通过非炎症小体功能抑制多发性硬化症发生，揭示了抗病毒炎症通路介导MS发病的免疫学机制，并为治疗亚洲型多发性硬化症的药物靶标开发提供了新的线索。
在该研究中，研究人员通过GEO数据库发现炎症小体家族重要成员AIM2蛋白在多发性硬化症患者中枢上调表达，用炎症小体依赖和非依赖型两种多发性硬化症小鼠模型，均显示AIM2敲除加速疾病进展，提示其对疾病形成发挥负调节作用，并且不依赖于炎症小体功能。公开数据库检索显示AIM2在中枢小胶质细胞高表达，研究人员随后通过骨髓移植及条件敲除小鼠实验，进一步证明了AIM2在小胶质细胞中抑制多发性硬化症神经炎症的发生。对小胶质细胞进行分选测序，GO功能和KEGG通路分析均显示小胶质细胞中AIM2最主要影响的是cGAS-STING介导的DNA抗病毒炎症信号。随后通过分子蛋白、细胞免疫以及药物干预研究等实验，证实了AIM2通过调控DNA-PK-AKT3信号轴激活，来抑制cGAS和DNA-PK协同介导的抗病毒炎症反应，进而阻碍小胶质细胞向疾病状态转化和多发性硬化症神经炎症的产生。值得注意是，今年2月北卡罗来纳大学教堂山分校Jenny P.-Y. Ting课题组在Nature杂志也报道了AIM2通过非炎症小体功能抑制多发性硬化症等自身免疫病的发生，但在机制上着重探讨了其在Treg细胞中的调节功能，AIM2在T细胞中可能的角色仍需在今后研究中进一步阐明。
目前越来越多研究提示炎症小体分子发挥非炎症小体功能，特别是与cGAS-STING抗病毒炎症通路之间的对话调节，表明炎症小体蛋白对免疫炎症发生可能存在既协同又拮抗的复杂影响。本课题AIM2负调节cGAS和DNA-PK协同介导的抗病毒炎症作用的发现，为炎症通路间的相互调控作用研究带来了新的启发。总之，上述工作的发现为我们理解不同类型MS发病的免疫学调控机制提供了新的见解，同时也为异质性多发性硬化症治疗药物靶标的开发提供了新的线索。
金沙威尼斯欢乐娱人城博士后马春梅和原博士生李晟为共同第一作者，学院杨硕教授、上海中科院脑科学与智能技术卓越创新中心周嘉伟研究员和南京中医药大学胡刚教授为共同通讯作者。该课题实施过程中获得国家自然科学基金面上、重点培育及重大研究计划等项目的资助支持。
（供稿 / 杨硕教授课题组）
